Бывший сотрудник спецслужб Шапошников занимается расследованием дела об исчезновении в 1998 году пассажирского самолета. Прошлое находит отголоски в настоящем, когда своей семье дозванивается один из пассажиров исчезнувшего рейса. К делу подключают журналистку Анну, привыкшую замечать детали, которые упускают другие. Решить загадку ей помогут преподаватель физики Вадим и оператор-технарь Никита.

Жизнь Склифа и до этого никогда не была спокойной, и двенадцатый сезон – не исключение! Удача вновь изменила доктору Брагину. Сможет ли он вернуть себе звание лучшего хирурга Склифа? Заступаясь за свою пациентку, Кривицкий сильно перенервничал. Ему становится плохо, нужна срочная операция на сердце. Врачи не дают положительных прогнозов, и Павлова не находит себе места. Инна продолжает встречаться с Волошиным, вводит его в круг семьи. Но Полонскомуне нравится новый жених дочери, впрочем, как и все предыдущие. Неклюдов устраивается на работу в Склиф и не теряет надежды вновь завоевать Нину. Но в жизни Нины есть проблема посерьезнее – неожиданно появляется ее отец Дмитрий Дубровский.

Россия 90-х — время, когда «жизнь по понятиям» разделяла даже самых близких людей, и брат был готов убить брата. В центре сюжета — трое братьев от разных отцов, Петр, Юра и Руслан. Их мать — водитель троллейбуса Флора — объединяет непохожих друг на друга сыновей в любящую семью. Но на дворе 1995 год, в воздухе витает запах быстрой наживы, открываются подпольные клубы и во дворах идут разборки не на жизнь, а на смерть. У каждого из сыновей Флоры появляются свои друзья и свои тайны. На фоне ветшающих ДК и закрывающихся заводов рушится и семья Флоры.

Обаятельная светская авантюристка Саша сбегает из Москвы в Красную Поляну, где её манит соседство моря и гор, пальм и снегов, амбициозных мажоров и безбашенных экстремалов. В попытке обустроиться на новом месте и поживиться на расслабленных отпускниках она тут же попадает в лапы начальника службы безопасности курорта — Михалыча. Чтобы сохранить свободу, Саша вынуждена подружиться с персоналом отеля и казино и, став одной из них, вычислить коварных шантажистов, которые заставляют управляющего плясать под свою дудку. Она сбежала от одних проблем, чтобы нарваться на ещё большие и в итоге сделать главный выбор своей жизни: свобода и финансовая независимость или любовь и друзья, которых у неё никогда не было.

Действие происходит в 1976-м году, за полвека до истории, рассказанной в первом сезоне. 13-й клинической больницы, какой мы ее знаем, еще не существует, а человечество только начинает входить в контакт со сверхъестественными явлениями. Чтобы оказаться впереди, в СССР начинают искать врачей, готовых выйти за рамки обычной медицины. Одним из таких врачей становится Яна, психоневролог, переживающая семейную драму. Прибыв в больницу, чтобы спасти Брежнева после фатального контакта того с демоном, девушка неожиданно выясняет, что её сын оказался в заложниках у Люцифера. Теперь ей предстоит не только вызволить своего ребенка, став сосудом для демона, но также взять на себя роль главврача первой в мире мистической больницы. Так, 13-я клиническая начинает свою работу. Яне и её коллегам придется потратить немало сил на освоение новых методов лечения и изучение сущностей. А руководству страны — выяснить, возможно ли использовать N-явления для обороны от внешних угроз…

На пороге дома Занозиных появляется новый член семьи — третий брат-близнец Михаил. Миша, стремясь завоевать расположение родных, везет их в Москву, знакомит со своей столичной жизнью и, в качестве широкого жеста, восстанавливает в Смоленске дом Деда Захара. Однако героям не суждено насладиться семейной идиллией: рядом с ЖК начинается строительство кольцевой дороги, которая, по плану, должна пройти прямо через участок несговорчивого семейства. Семья Занозиных снова начинает борьбу за сохранение своего родового гнезда.

Джон Даттон вместе со своей семьей владеет одним из крупнейших ранчо США в национальном парке «Йеллоустоун». Жаждущие обогащения застройщики хотят наложить лапу на собственность Даттонов. Отстоять свое будет не так-то просто, ведь дело происходит в жестоком мире, не поддающемся контролю СМИ и правительства, в мире, где балом правят богатеи, а убийства и грабежи никогда не становятся сенсацией. Эти земли жаждут крови, обстановка накаляется с каждым днем, и вопрос только в том, кто нанесет первый удар. Даттонов ждут не шашки, а шахматы, и играть придется с настоящими мастерами...

Виктор Петрович Молодцов пробует стать полезным в сфере столичного градостроительства. Молодцову предстоит защитить семью и восстановить доброе имя Тамары, при этом оставаясь верным себе и своим принципам. На фоне всех сложностей Виктор Петрович и Тамара сближаются. Молодцов верит, что давно утерянные чувства вернулись и поэтому решает действовать на опережение — он делает давней возлюбленной предложение. Однако, на удивление всей семьи, оказывается ее сердце занято другим…

Пенсионер Николай Николаевич продаёт свою квартиру и перебирается к дочке в Новую Москву. Временно, конечно, пока не найдёт собственное жильё. Но нет ничего более постоянного, чем временное, тем более, что средства на покупку новой квартиры исчезли. Наивного пенсионера обокрал интернет-мошенник, снявший с его карты все деньги, вырученные с продажи недвижимости.

После событий третьего сезона прошло полтора года. Никита возвращается в деревню Жуки, чтоб официально оформить дембель, ведь альтернативная служба парней в деревне закончилась. Но на празднование этого события заявляется новый губернатор области Валентин Михайлович Юдин - он хочет «хайпануть» и снять сюжет о талантливых разработчиках приложения, которые прославили его область. Во время застолья губернатору приходит идея снести Жуки, а на их месте построить современный научный кластер. Так у участкового Маслова и компании друзей появляется новый враг и главная задача - во что бы то ни стало отбить родную деревню.